מאת פרופ' עדי וקנין-דמבינסקי, MD PhD, המחלקה הנוירולוגית, המרכז הרפואי הדסה עין כרם

מיאסטניה גראביס היא מחלת חיסון עצמי נדירה המתווכת על ידי נוגדנים עצמיים-פתוגניים, המכוונים כנגד חלבונים בצומת עצב-שריר. המחלה מתאפיינת בהתעייפות של השרירים ובחולשה מוטורית, המשתנים במשך היום ומחמירים לאחר פעילות. המאפיין העיקרי של החולשה במיאסטניה הוא החולשה התנודתית המשתנה עם פעילות. השרירים הנפגעים בשכיחות גבוהה במחלה הם שרירי גלגל העין, שרירי בליעה לעיסה ודיבור (אחראים על תפקודים בולבריים) וכן שרירי הנשימה ושרירי הגפיים הפרוקסימליים.

הנוגדנים המאותרים בדם של החולים הם מסוג IgG1 ו-IgG3 ובכ-80% מהחולים מכוונים כנגד הקולטן הניקוטיני לאצטילכולין (AChR, AChR-Ab). אותם נוגדנים גורמים לנזק בצומת עצב שריר על ידי שלושה מנגנונים: (1) חסימה פונקציונלית על AChR,י(2) הגברת האינטרנליזציה והדגרדציה של AChR ו-(3) הפעלת מערכת המשלים שגורמת לנזק בממברנה הפוסט-סינפטית. כתוצאה מכך נפגעת התמסורת העצבית וכך סובלים החולים מחולשת שרירים ומהפרעה תפקודית משמעותית, לעתים עד סכנת חיים.

כאשר החולשה של הסרעפת והשרירים הבין צלעיים מחמירה, קיימת סכנה כי החולים יסבלו ממצב הקרוי משבר מיאסטני שבו יש כשל נשימתי. מצבים אחרים מסכני חיים עלולים לקרות כאשר יש פגיעה ביכולת הבליעה (דיספגיה) והשיעול, אשר גורמים לשאיפת מזון והפרשות לריאות והתפתחות דלקת ריאות שאיפתית.

מיאסטניה גראביס היא מחלה נדירה עם שכיחות מוערכת בעולם בין 4-25/100,000 והיארעות של 0.4 עד 0.12 מקרים חדשים לכל 100,000 אנשים בשנה. השכיחות בישראל אינה ידועה באופן מדויק. הערכת המומחים היא כי ישנם כ-1,200 חולי מיאסטניה גראביס כללית בישראל.

מיאסטניה גראביס עשויה להתחיל בכל גיל ובשני המינים, אך קיימת דומיננטיות של מקרים בנשים (60%-70%) לפני גיל 50. לאחר מכן קיימת דומיננטיות גברית ביחס של 2:1. חשוב לזכור כי קיים תת אבחון של מיאסטניה גרביס בגיל המבוגר.

סיווג מיאסטניה גראביס לפי תת קבוצות

ניתן לסווג את המטופלים עם מיאסטניה גראביס לתת קבוצות על פי מאפיינים קליניים, גיל ההופעה, סוג ונוכחות או העדר הנוגדנים עצמיים ופתולוגיה של התימוס.

תת קבוצות אלו משקפות הבדלים באפידמיולוגיה, מנגנוני מחלה, חומרת מחלה ותגובה צפויה לטיפול. מאפיינים אלה מסייעים להנחות טיפול מותאם אישית. לדוגמה, מטופלים עם מיאסטניה גראביס להם נוגדנים כנגד LRP4 (Low Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 4) נוטים להיות עם מחלה קלה יותר, ואילו מטופלים עם נוגדנים כנגד MuSKי(Muscle-Specific Tyrosine Kinase), וכנראה גם מטופלים עם thymoma, נוטים לסבול ממחלה חמורה יותר.

החלוקה לפי מאפיינים קליניים מתמקדת בעיקר בחלוקה לחולים עם מחלה המוגבלת לשרירים אוקולריים לעומת חולים עם מיאסטניה גרביס כללית, בה יש גם חולשה של שרירי הגפיים. מיאסטניה בולברית המערבת את הבליעה דיבור ושרירי נשימה מטרידה בגלל הסכנה למשבר מיאסטני.

טיפולים למיאסטניה גראביס

למרות שהמחלה גורמת לנכות תפקודית ואף מסכנת חיים, ניתן כיום לטפל במיאסטניה גראביס ביעילות באמצעות טיפולים הכוללים תרופות סימפטומטיות מסוג מעכבי האנזים כולינאסטראז, טיפולים אימונומודולטורים מהירים (החלפת פלזמה וטיפול באימונוגלובולינים), תרופות מדכאות מערכת חיסון כרוניות וכריתת בלוטת התימוס.

קיימים הרבה טיפולים חדשים הנמצאים בשלבי מחקר שונים וכן טיפולים שאושרו לאחרונה על ידי ה-FDA כגון Solirisי(eculizumab) והתרופה עליה ארחיב - Vyvgartי(efgartigimod). התרופה אושרה ב-FDA בדצמבר 2021, ביפן בינואר 2022, ב-EMA באוגוסט 2022, ב-MHRA במרץ 2023 ובמשרד הבריאות בישראל במאי 2023.

מטרות הטיפול במיאסטניה גראביס הן להפוך את המטופלים לבעלי תסמינים מינימליים או ללא תסמינים כלל, תוך מזעור מירבי של תופעות הלוואי מהטיפול. הטיפול הוא פרטני ותלוי בגיל המטופל, מחלות הרקע וחומרת המחלה, זו המוכתבת במיוחד על ידי מעורבות נשימתית או בולברית והתגובה לטיפול הראשון. בשל היותה מחלה נדירה והעובדה כי מקובל שהטיפול במיאסטניה גראביס הינו ייחודי לכל מטופל כמעט (טיפול מותאם אישית), יש רק מספר מצומצם של מחקרים קליניים מבוקרים. בנוסף, לעתים הטיפול הקיים איננו מספק. יש חולים שסובלים מתופעות לוואי משמעותיות כולל דיכוי חיסוני לאורך שנים רבות וחלקם עדיין סובלים, על אף טיפול מדכא מערכת חיסון, מחולשת שרירים משמעותית. כלומר, כיום חולים לא מעטים חיים עם נכות משמעותית ועם תסמינים מיאסטניים שפוגעים באופן ניכר באיכות החיים ואף נמצאים לעתים בסכנת חיים ממשית.

Vyvgartי(efgartigimod)

Vyvgartי(efgartigimod) הוא התכשיר הראשון מסוגו הפועל במנגנון החסמים ל-FcRn. מדובר במקטע Fc של נוגדן הנקשר באפיניות מוגברת לקולטן ה-FcRn. התכשיר Vyvgartי(efgartigimod) הוא פפטיד מסוג מקטע Fc של נוגדן IgG1 הומאני. פפטיד זה הוא בעל אפיניות מוגברת לקולטן FcRn, ועל ידי היקשרותו מתבצעת חסימה של הקולטן. כתוצאה מקישורו של Vyvgartי(efgartigimod) לקולטן FcRn, פחות נוגדנים (כולל נוגדנים פתוגניים) נקשרים ל-FcRn אחרי היכנסם לתאי האנדותל, ולכן אינם עוברים מיחזור לזרם הדם, מרביתם נהרסים בליזוזום וכתוצאה מכך, רמתם בדם יורדת.

בשנת 2021 פורסם מחקר ה-ADAPT שבו נמצא כי Vyvgartי(efgartigimod) הוביל לשיפור משמעותי ומתמשך בחומרת הסימפטומים המיאסטניים בקרב חולים עם נוגדנים לקולטן ל-AChR בהשוואה לקבוצת האינבו. לאור התוצאות המרשימות שהתקבלו אושר Vyvgartי(efgartigimod) כטיפול במיאסטניה גראביס בחולים חיוביים לנוגדנים לקולטן ל-AChR על ידי ה-FDA, ה-EMA וביפן.

מחקר ה-ADAPT

מחקר ה-ADAPT הינו ניסוי רב-מרכזי, אקראי, כפול סמיות, פאזה 3 שנמשך 26 שבועות, שמטרתו היתה בחינת הבטיחות, היעילות והסבילות של Vyvgart (efgartigimod) בחולים עם מיאסטניה גראביס כללית. המחקר בוצע ב-56 מרכזים מ-15 מדינות בצפון אמריקה, באירופה וביפן. נכללו במחקר 167 מטופלים חולים (84 בקבוצת Vyvgartי(efgartigimod) ו-83 בקבוצת האינבו) בני 18 לפחות עם מיאסטניה גראביס כללית, שהיו עם ציון מדד נכות Myasthenia Gravis Activities of Daily Livingי(MG-ADL) של לפחות 5. 77% ממשתתפי המחקר היו עם נוגדנים לקולטן לאצטילכולין ושישה מטופלים נכללו עם נוגדנים כנגד MUSK. שאר המטופלים היו SERONEGATIVE MG. הוכללו רק מטופלים יציבים, המטופלים בלפחות טיפול אחד למיאסטניה גרביס כללית. החולים הוקצו באקראי ביחס של (1:1) ל-Vyvgartי(efgartigimod) (10 מ"ג/ק"ג) או אינבו. הטיפול ניתן בנוסף לטיפול הרקע שקיבלו הנבדקים לפני המחקר.

Vyvgartי(efgartigimod) ניתן בניסוי במחזורי טיפול שכוללים עירוי פעם בשבוע במינון של mg/kg 10, למשך ארבעה שבועות רצופים. מחזור טיפול נוסף ניתן אם המטופל ענה על הקריטריונים הבאים: (1) עברו לפחות שמונה שבועות מתחילת מחזור הטיפול הקודם, (2) ציון מדד MG-ADL של לפחות 5 ו-(3) במטופלים בהם נראתה תגובה קלינית משמעותית על פי מדד MG-ADL, החמרה קלינית עד 2 נקודות מערך הבסיס.

תוצאות המחקר העיקריות הראו כי מתוך 129 המטופלים במחקר שהיו חיוביים לנוגדנים כנגד AChR,י68% הגיבו לתרופת המחקר בשיפור של מעל 2 נקודות במדד הMG-ADL למשך ארבעה שבועות רצופים (לפחות) במהלך מחזור הטיפול הראשון, לעומת 30% תגובה בקבוצת האינבו odds ratio of 4.95 (95% CI 2.21-11.53, p<0·0001). באופן דומה, 63% מהחולים שטופלו השתפרו בסולם מיאסטניה גרביס כמותית (QMG) במהלך מחזור הטיפול הראשון, בהשוואה ל-14% מהחולים שטופלו באינבו.

בנוסף, 40% מהמטופלים ב-Vyvgartי(efgartigimod) במהלך מחזור הטיפול הראשון השיגו מצב אופטימלי של העדר מלא של סימפטומים או סימפטומים מינימליים, לעומת 11.1% מהחולים שטופלו באינבו. שיפור מרשים ודומה נראה לאחר המחזור השני של הטיפול.

באשר ל-38 המטופלים במחקר שהיו שליליים לנוגדנים ל-AChR, רובם ללא נוגדנים (Seronegative) ושישה עם נוגדנים כנגד MuSK, התגובה על פי מדד MG-ADL היתה משמעותית הן בקבוצת הטיפול (68%) והן בקבוצת האינבו (63%), אך לא נמצא הבדל בין הקבוצות בשל אפקט אינבו מרשים. מגמה דומה נראתה בבחינת מדד QMG.

תופעות לוואי

Vyvgartי(efgartigimod) נמצא במחקר כבעל פרופיל בטיחות טוב. תופעות הלוואי השכיחות ביותר שהופיעו במחקר היו כאבי ראש, 29% בקבוצת תרופת המחקר לעומת 28% באינבו, וזיהומים נאזו-פרינגיאליים ב-18% לעומת 12% בקבוצת האינבו. תופעות לוואי חמורות נצפו ב-5% בטיפול עם Vyvgart (efgartigimod) לעומת 8% בקבוצת האינבו. שלושה חולים בלבד הפסיקו את הטיפול בקבוצת תרופת המחקר ובמחקר ה-ADAPT לא היו מקרי מוות.

מעקב ארוך טווח

בשל התוצאות החיוביות מאוד, מרבית המשתתפים ממחקר ה-ADAPT נכנסו למחקר ADAPT+, מחקר המשך בתווית גלויה (OLE), אשר מטרתו היתה להעריך את הבטיחות והסבילות של הטיפול למשך עד שלוש שנים. מחקר זה הסתיים ביוני 2022.

בניתוח סופי של ממצאי שלוש השנים למחקר ה-OLEי(ADAPT+), הטיפול ב-Vyvgartי(efgartigimod) הוביל לירידה עקבית ברמות נוגדני IgG בדם, לרבות הנוגדנים כנגד AChR, כאשר שיא הירידה נצפה בשבוע 3 למחזורי הטיפול. כמו כן, במעקב ארוך הטווח, הטיפול ב-Vyvgartי(efgartigimod) הוביל לשיפור עקבי במדדים הקליניים, הן במדד MG-ADL שבו בוצעה אנליזה של 11 מחזורי טיפול, והן במדד QMG שבו בוצעה אנליזה של שבעה מחזורי טיפול. עוד נמצא כי במטופלים שהם AChR-Ab+ עם זמן מעקב הארוך מ-350 ימים, היתה שונות במרווחים בין מחזורי הטיפול. ממצא זה תומך בגישת טיפול אינדיבידואלית המקובלת בחולי מיאסטניה גראביס בכלל ובולטת במטופלי Vyvgartי(efgartigimod).

שיעור תופעות הלוואי במחקר ה-ADAPT+ היה דומה לזה שבמחקר ה-ADAPT, וגם במעקב ארוך טווח מרבית תופעות הלוואי היו קלות עד בינוניות בחומרתן, לרבות תגובות המשויכות לעירוי. לא נצפתה עלייה בהיארעות של תופעות הלוואי עם מחזורי טיפול נוספים שניתנו. 16% (23/145) מהמטופלים חלו ב-COVID-19, מתוכם 83% לא חוסנו כנגד COVID-19 בעבר. דווחו חמישה מקרי מוות במהלך מחקר ה-ADAPT+, כולם נמצאו על ידי החוקרים כבלתי קשורים לטיפול. לא נצפתה ירידה ברמות albumin או עלייה ברמות LDL cholesterol בדם.

למרות התוצאות המבטיחות במחקר פאזה שלישית אשר פורסם בעיתונות הרפואית המובילה וכן במחקר ההמשך בתווית גלויה, יש לזכור כי המידע על Vyvgartי(efgartigimod) בספרות המקצועית נכון להיום הוא מועט. לא ידוע מספיק על מתן של Vyvgartי(efgartigimod) לבד ולא כטיפול משולב.

סיכום

תוצאות מחקרי ה-ADAPT וה-ADAPT+ מצביעות על כך ששימוש ב-Vyvgart (efgartigimod) - תרופה הפועלת במנגנון חדש שבו מופחתת כמות ה-IgG הכללי בדם, כולל נוגדנים עצמיים, באופן סלקטיבי דרך חסימת FcRn - הוא דרך טיפול יעילה נוחה ונסבלת היטב עבור חולים עם מיאסטניה גרביס כללית, גם במעקב ארוך טווח של שלוש שנים.

*המאמר בחסות חברת מדיסון, ללא מעורבות בתכנים, ואינו מהווה תחליף לייעוץ רפואי. למידע נוסף, אנא פנו לעלון לרופא המאושר על ידי משרד הבריאות

מקט MYG0033

ספרות: 

1. Gilhus, N.E., Tzartos, S., Evoli, A. et al.Myasthenia gravis. Nat Rev Dis Primers 5, 30 (2019).

2. Sanders DB, Wolfe GI, Benatar M, Evoli A, Gilhus NE, Illa I, Kuntz N, Massey JM, Melms A, Murai H, Nicolle M, Palace J, Richman DP, Verschuuren J, Narayanaswami P. International consensus guidance for management of myasthenia gravis: Executive summary. Neurology. 2016 Jul 26;87(4):419-25.

3. Sussman, J. et al. The Association of British Neurologists’ myasthenia gravis guidelines. Ann. NY Acad. Sci. 1412, 166–169 (2018).

4. Menon D, Barnett C and Bril V (2020) Novel Treatments in Myasthenia Gravis. Front. Neurol. 11:538. Doi: 10.3389/fneur.2020.00538

5. Howard JF Jr, Bril V, Vu T, Karam C, Peric S, Margania T, Murai H, Bilinska M, Shakarishvili R, Smilowski M, Guglietta A, Ulrichts P, Vangeneugden T, Utsugisawa K, Verschuuren J, Mantegazza R; ADAPT Investigator Study Group. Safety, efficacy, and tolerability of efgartigimod in patients with generalized myasthenia gravis (ADAPT): a multicentre, randomized, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2021 Jul;20(7):526-536

6. Pasnoor M, Bril V, Karam C, et al. “Long-term Safety, Tolerability, and Efficacy of Efgartigimod in Patients with Generalized Myasthenia Gravis: Concluding Analyses From the ADAPT+ Study”. Oral presentation at American Academy of Neurology (AAN) congress; 22-27 April 2023.