מאת ד"ר גלעד יצחקי, מנהל המכון ההמטולוגי, המרכז הרפואי מאיר

לימפומה של תאים גדולים מסוג Bי(diffuse large B-cell lymphoma,י DLBCL) היא הלימפומה השכיחה ביותר ומהווה כ-25%-30% מהלימפומות מסוג non-Hodgkin’s, עם היארעות של כשבעה מקרים חדשים ל-100,000 בשנה. הטיפול בקו ראשון במחלה הוא אפקטיבי ומוביל לריפוי של כ-60% מהחולים. עם זאת, DLBCL נשנית/ עמידה (relapsed/refractory, RR-DLBCL) ממשיכה להוות אתגר טיפולי בחולים אלה (¹⁾.

בשנים האחרונות חל מהפך באופן הטיפול בחולים עם RR-DLBCL. בעבר, חולים אשר היו מועמדים להשתלת מח עצם עצמית (autologous stem cell transplantation, ASCT) קיבלו משלבים כימו-אימונותרפיים (CIT) אינטנסיביים והופנו להשתלה באם מחלתם הגיבה לטיפול. חולים אשר לא היו מועמדים להשתלה עצמית קיבלו משלבים CIT בעצימות פחותה עם יעילות חלקית בלבד ושיעור ריפוי נמוך (²⁾.

כניסתם של ה-chimeric antigen receptor T-cellsי(CAR-T) כנגד CD19 היוותה שינוי מהפכני בפרדיגמה הטיפולית. בטיפול זה תאי ה-T של המטופל עצמו עוברים שינוי גנטי המאפשר להם לתקוף את תאי הלימפומה. הטיפול ניתן חד פעמית, נמצא יעיל ואושר הן במטופלים אחרי שני קווי טיפול ויותר והן במטופלים שמחלתם היתה עמידה או נשנתה כשנה מסיום טיפול בקו ראשון.

כמו כן, לראשונה נמצא פתרון יעיל ולאורך זמן למטופלים עם RR-DLBCL שאינם מועמדים להשתלה עצמית (²⁾. עם זאת, הטיפול כרוך בשיעור משמעותי של תופעות לוואי, לרבות cytokine release syndromeי(CRS), שינויים נוירולוגיים, ציטופניות ממושכות ונטייה לזיהומים. מעבר לכך, המחלה נשנית חרף הטיפול בעד 60% מן החולים, אשר זקוקים לקווי טיפול נוספים (³⁾.

נוגדנים ביספציפיים (דו-ראשיים)

נוגדנים ביספציפיים (BsAb) הם נוגדנים מונוקלונלים מהונדסים כנגד שני אנטיגנים שונים: האחד של הממאירות והשני של תא אפקטורי, לרוב CD3 שהינו חלק מקומפלקס קולטן תאי T. כך נוצרת סינפסה אימונית אשר מובילה להפעלת תא ה-T כנגד תא הסרטן. יתרה מכך, הפעלת תא ה-T מוביל לשגשוגו והפרשת ציטוקינים וכמוקינים אשר מגבירים גיוס תאים אפקטורים נוספים.

כיום ישנם BsAb כנגד מגוון אנטיגנים סרטניים וכנגד אפקטורים שונים. בהקשר של לימפומה של תאי B, לרוב מדובר על נוגדנים כנגד CD20/CD3. לפחות חמישה נוגדנים כאלה הדגימו יעילות במחקרים פאזה 1-2 ועם פרופיל בטיחות נסבל (תמונה מס' 1). ההבדלים ביניהם כוללים שינויים במבנה, יחס שונה בין CD20 ל-CD3, דרך ומשך המתן, אופי הפעלת התא האפקטורי ועוד.

תופעת הלוואי המרכזית של הנוגדנים היא CRS שקורית ב-40%-70% מהחולים. יש אסטרטגיות שונות למניעת CRS ולהפחתת חומרתה, לרבות מתן מניעתי של סטרואידים, העלאת מינון הדרגתית, מתן נוגדן כנגד CD20 לפני מתן הנוגדן הביספציפי ומתן תת עורי של התרופה. בניגוד ל-CART, הסיכון לשינויים נוירולוגיים (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) הינו נמוך (⁴⁾.

תמונה 1. נוגדנים ביספציפיים כנגד תאי Bי(⁵⁾

שני נוגדנים ביספציפיים מוגשים השנה לסל הבריאות בהתוויה של DLBCL אחרי שני קווי טיפול: גלופיטמאב (Glofitamab, Columvi) ואפקוריטמאב (Epcoritamab, Epkinly). גלופיטמאב הוא נוגדן הניתן תוך ורידית עם יחס של 2:1 בין הנוגדנים ל-CD20 ול-CD3 בהתאמה (⁶⁾. במחקר פאזה 2 שכלל 154 וחולים עם RR-DLBCL לאחר שני קווי טיפול לפחות, הושגה תגובה (overall response rate, ORR)  בכ-52% לרבות 39% שיעור הפוגה מלאה (complete remission, CR) באוכלוסיית חולים שהינה heavily pretreated ובאופן בלתי תלוי בחשיפה קודמת ל-CART, אשר קרתה בשליש מהחולים.

חרף מתן של מנת obinutuzumab טרם הטיפול, CRS התרחש בכ-63%, בעיקר לאחר מנת הטיפול הראשונה ובדרגה נמוכה (grade 2). גלופיטמאב ניתנת במשך 12 מחזורים ולאורך כשמונה חודשים. Progression-free survivalי(PFS) במשך כשנה עמד על 93% ומשך התגובה בחולים שהשיגו CR היה 79% בשנתיים (⁷⁾.

יעילות ובטיחות אפקוריטמאב

אפקוריטמאב (Epcoritamab) הוא נוגדן ביספציפי בעל אורך מלא מסוג IgG1 הכולל נוגדן humanized mouse antihuman כנגד CD3 ונוגדן הומני כנגד CD20. ככזה הוא שומר על קישור מלא ל-neonatal Fc receptors, ומכאן שיש לו זמן מחצית חיים ארוך יחסית. עם זאת, מוטציות באזור ה-Fc מובילות לכך שהנוגדן לא יפעיל תאי T באופן ספונטני אלא רק כאשר הוא נקשר ל-CD20 ול-CD3 בו זמנית (⁸⁾.

אפקוריטמאב ניתן תת עורית במחזורים של 28 ימים עד להתקדמות מחלה או רעילות משמעותית. מינון התרופה עולה בהדרגה במהלך המחזור הראשון (0.16 mg on d1, 0.8 mg on d8, and 48 mg on d15, d22) עד למנה קבועה בת 48 מ"ג הניתנת שבועית במחזורים 2-3, אחת לשבועיים במחזורים 4-9, וכל ארבעה שבועות ממחזור 10 ואילך. טיפול מקדים כולל סטרואידים, אנטיהיסטמינים ואקמול לפני כל מנה במחזור הראשון וככל שנדרש בהמשך. המתן התת עורי מוביל להפחתת ודחיית ריכוז השיא בדם ולכן לשחרור מופחת של ציטוקינים, לעומת מתן IV, וללא פגיעה בזמינות הביולוגית (bioavailability). שיא הריכוז מופיע כארבעה ימים לאחר העלייה למינון של 48 מ"ג. כפי שנמצא במחקרים, הפרעה קלה-בינונית בתפקוד הכלייתי והפרעה קלה בתפקוד הכבדי לא הובילו לשינוי ברמת התרופה (⁸⁾.

מחקר EPOCR-NHL1 שבו ניתן אפקוריטמאב כמונותרפיה, כלל 157 חולים עם RR-DLBCL ו-high grade lymphomaי(HGL) לאחר שני קווי טיפול לפחות. המטופלים אשר נכללו היו בעלי גיל חציוני של 64 שנים (טווח 20-83), רובם בדרגה תפקודית טובה (ECOG 0-1), כאשר 71% קיבלו שלושה קווי טיפול ומעלה, 61% היו עם מחלה primary refractory,י83% היו עמידים לקו הטיפול האחרון ו-39% קיבלו CART בעבר (75% מהם היו אכן עמידים ל-CART) (⁹⁾.

במעקב חציוני של 20 חודשים, שיעור התגובה (ORR) עמד על 63% עם CR של 39%. משך הזמן לתגובה עמד על 1.4 חודשים ועד תגובה מלאה על 2.7 חודשים. בעוד ה-PFS החציוני עומד על 4.4 חודשים בלבד, מטופלים אשר משיגים הפוגה ממחלתם, שומרים עליה לאורך זמן. כך, משך התגובה החציוני עומד על 15.5 חודשים, ובחולים שהשיגו הפוגה מלאה הינו 20.8 חודשים. יתרה מכך, שיעור התגובה בחולים אשר נחשפו ל-CART הינו דומה ועומד על 54% עם CR של 34% ומשך תגובה חציוני not reached.

משך ההפוגה מיתרגם גם להישרדות כוללת (overall survival, OS) עם חציון של 18.5 חודשים לכלל החולים (19.4 עבור חולי DLBCL) ו-not reached בחולים שהשיגו הפוגה מלאה, שם שיעור ההישרדות עומד על 98%, 95% ו-88% ב-9, 12, 15 חודשים בהתאמה (¹⁰⁾.

כפי שדווח במחקר EPCOR-NHL1, תופעות הלוואי השכיחות של הטיפול כוללות CRSי(50%), תגובה מקומית (20%), נוירופניה (18%) ועייפות (13%). זיהומים בדרגה 3-4 התרחשו ב-15% מהחולים, בהם השכיחים היו COVID-19, ספסיס, צלוליטיס ודלקת ריאות. כאמור, CRS התרחש בכ-50% (27% בדרגה 1, 13% בדרגה 2, 2.7% בדרגה 3) והיה צפוי עם העלייה למינון של 48 מ"ג ביום 15 לטיפול. הזמן החציוני להופעת CRS לאחר המנה המלאה היה 20 שעות, והוא חלף בכל החולים למעט אחד בזמן חציוני של 48 שעות. כ-14% מהחולים נזקקו לטיפול עם tocilizumabי(anti-IL6) וכ-%10 עם סטרואידים.

תופעת לוואי חשובה נוספת היא ICANS, אשר התרחשה ב-6% מהחולים, לרוב בדרגה 1-2, אם כי מטופל אחד נפטר במהלך מורכב שכלל גם ICANS.י90% מהמקרים התרחשו במחזור הראשון; הזמן החציוני מתחילת הטיפול עמד על 16.5 ימים ונמשך כארבעה ימים. סך הכל, 7.6% מהחולים הפסיקו את הטיפול בשל תופעות לוואי (⁹⁾.

סיכום

על סמך מחקר EPCOR-NHL1, אישר ה-FDA במאי 2023 את הטיפול באפקוריטמאב בחולים עם DLBCL ו-HGL לאחר שני קווי טיפול, הוא הוכנס ל-NCCN guidelines וכרגע נמצא בתהליכי רישום בישראל. המעקב אחרי החולים במחקר זה ממשיך, יחד עם מחקרים נוספים המשלבים את הנוגדן עם כימו-אימונותרפיה בקווים מתקדמים ובקו ראשון. יעילות הנוגדן נבחנת גם בחולים עם מחלות לימפופרוליפרטיביות נוספות כגון לימפומה פוליקולרית, לויקמיה ליפוציטית כרונית (CLL) ו-Richter’s transformation.

נוגדנים ביספציפיים מהווים חלופה טיפולית יעילה ובטוחה בחולים עם RR-DLBCL לאחר שני קווי טיפול, עם יעילות טובה יותר לעומת כימו-אימונותרפיה סטנדרטית. יתרונה של אפקוריטמאב נעוץ במתן התת עורי של התרופה ובפרופיל הבטיחות המיטיב, הגם שניתנת לאורך זמן.

קיים דיון באשר לתזמון הטיפול בנוגדנים אלה ביחס ל-CART, אך ברור כי הם יכולים לשמש בחולים אשר אינם מועמדים ל-CART (בין אם בשל התקדמות מהירה מאוד של מחלתם או תחלואה נוספת) או שהתקדמו לאחר קו טיפול זה (³⁾. ייתכן שבעתיד נמצא עדיפות לשימוש מוקדם בנוגדנים אלה בשילוב עם CIT ולפני CART, אפשרויות אשר נבחנות במחקרים הנערכים כעת.

ספרות:

1. Tavakkoli M, Barta SK. 2024 Update: Advances in the risk stratification and management of large B-cell lymphoma. Am J Hematol. Aug 30 2023;doi:10.1002/ajh.27075

2. Flowers CR, Odejide OO. Sequencing therapy in relapsed DLBCL. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. Dec 09 2022;2022(1):146-154. doi:10.1182/hematology.2022000332

3. Del Toro-Mijares R, Oluwole O, Jayani RV, Kassim AA, Savani BN, Dholaria B. Relapsed or refractory large B-cell lymphoma after chimeric antigen receptor T-cell therapy: Current challenges and therapeutic options. Br J Haematol. Apr 2023;201(1):15-24. doi:10.1111/bjh.18656

3. Hutchings M. The evolving therapy of DLBCL: Bispecific antibodies. Hematol Oncol. Jun 2023;41(S1):107-111. doi:10.1002/hon.3154

4. Lussana F, Gritti G, Rambaldi A. Immunotherapy of Acute Lymphoblastic Leukemia and Lymphoma With T Cell-Redirected Bispecific Antibodies. J Clin Oncol. Feb 10 2021;39(5):444-455. doi:10.1200/JCO.20.01564

5. Shirley M. Glofitamab: First Approval. Drugs. Jul 2023;83(10):935-941. doi:10.1007/s40265-023-01894-5

6. Dickinson MJ, Carlo-Stella C, Morschhauser F, et al. Glofitamab for Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. Dec 15 2022;387(24):2220-2231. doi:10.1056/NEJMoa2206913

7. Frampton JE. Epcoritamab: First Approval. Drugs. Aug 19 2023;doi:10.1007/s40265-023-01930-4

8. Thieblemont C, Phillips T, Ghesquieres H, et al. Epcoritamab, a Novel, Subcutaneous CD3xCD20 Bispecific T-Cell-Engaging Antibody, in Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma: Dose Expansion in a Phase I/II Trial. J Clin Oncol. Apr 20 2023;41(12):2238-2247. doi:10.1200/JCO.22.01725

9. Karimi Y, Ghesquieres H, Jurczak W, Cheah C, Clausen M, Lugtenburg P. Effect of follow-up time on the ability of subcutaneous epcoritamab to induce deep and durable complete remissions in patients with relapsed/refractory large B-cell lymphoma: Updated results from the pivotal EPCORE NHL-1 trial. presented at: ASCO; 2023;